Чертик из табакерки сказка

Япония и ряд других государств закрыли границы для иностранцев из-за распространения нового штамма коронавируса B.1.1.529, получившего название «омикрон». Пока нет данных о том, что омикрон может быть опаснее дельта-штамма, но некоторые его черты уже вызвали глобальную панику.

«Омикрон ясно дал понять пределы наших прогнозов. Было наивным думать, что ученые могут быть умнее биологии. Мы ожидали, что следующий опасный вариант возникнет на основе дельта-штамма», — говорит молекулярный биолог, ведущий научный сотрудник МГУ Максим Скулачев.

Главное, что показывает появление нового штамма, — история с пандемией и не думает заканчиваться.

Стратегия коронавируса

Мировая паника началась с публикации группы ученых под руководством биоинформатика из Университета Квазулу-Наталь (ЮАР) Тулио де Оливейра. Анализ геномов вируса, выделенного из 77 пациентов, показал, что новый штамм отвечает за все случайно отобранные случаи заболевания в провинции Гаутенг в Южной Африке. Там в это время резко возросло количество случаев заболевания, особенно в школах и среди молодежи.

Причины для паники две. Во-первых, похоже, что омикрон локально вытеснил дельта-вариант, а во-вторых, его геном неожиданно сильно отличается от других штаммов, включая и дельту, и альфу.

«Много шума из-за того, что он очень не похож на другие варианты, — говорит профессор Университета Северной Каролины Валерий Грдзелишвили. — Вообще, варианты часто находят, это не новость, новость, что он очень другой. Кроме того, он достаточно быстро заместил дельту в ЮАР. Но это пока не доказывает, что именно с ним связан следующий акт сценария развития пандемии».

Насколько он непохож? Только в спайк-белке вируса, отвечающем за проникновение в клетку, на который нацелены многие вакцины, обнаружено 30 мутаций и еще около 20 в других частях генома вируса. Теоретически это может означать, что он может лучше ускользать от иммунитета: антитела могут хуже его узнавать.

«Омикрон выскочил как чертик из табакерки, он отделился от дерева эволюции больше года назад, — говорит Максим Скулачев. — В нем безумное количество замен в генетическом коде. Многие их этих замен мы видели в разных вариантах вируса, но никогда вместе и в таком количестве».

На основе теста геномов вирусов можно построить дерево их эволюционного родства, а по средней скорости возникновения мутаций в подобных вирусах оценить вероятное время возникновения того или иного варианта. Согласно этим данным, омикрон точно не произошел ни от дельта-штамма, ни от альфы, а возник он не позже середины 2020 года. Этот факт вызывает удивление: почему он так поздно появился на сцене и где прятался? Исследователи рассматривают два варианта объяснения и быстрой эволюции вируса, и того, что он долго не был заметен, несмотря на то что в мире все время расшифровывают все новые геномы вируса. Первый — он пережидал в животном резервуаре (в этом случае какое-то животное заразилось от человека, в нем вирус мутировал, а потом снова перешел в человеческую популяцию). Второй вариант — вирус эволюционировал внутри организма человека, который болел коронавирусом необычно долго, хронически.

«Были описаны случаи перехода коронавируса от человека к животным, это возможно, — говорит Валерий Грдзелишвили. — Но возможна и эволюция вируса внутри организма тех, кто болеет короной хронически, например из-за ослабленного другими болезнями иммунитета. И нет никаких сомнений, что в таком случае вирус меняется быстро, быстрее, чем передаваясь от человека к человеку. Мы это видели на экспериментальной модели: чем больше раз вирус (любой вирус) пересаживаешь в культуры клеток в лаборатории, тем больше у него накапливается мутаций. В организме хронически больного человека происходит примерно то же: вирус проходит множество циклов размножения внутри одного организма».

Более того, есть обоснованное подозрение, почему и как это могло произойти в Южной Африке, где одна из самых больших в мире эпидемий ВИЧ на фоне недостатка лекарств, а это означает наличие большого количества людей с ослабленным иммунитетом, идеальных носителей любого вируса. В препринте Ричарда Лесселлса и его коллег из того же южноафриканского Университета Квазулу-Натал показан, в частности, случай молодой женщины из Южной Африки с неконтролируемой (то есть она не проходит лечение) ВИЧ-инфекцией, в котором зафиксировано, что в ее организме обнаруживался SARS-CoV-2 более шести месяцев и в ее варианте вируса накопились многие из тех же изменений, что есть в омикроне.

Первооткрыватель омикрона Тулио де Оливейра выступил в журнале Nature со статьей, в которой попытался максимально ясно показать, что со стратегией борьбы с пандемией в мире явно что-то не так. В частности, в Африке, есть недостаток и вакцин, и препаратов против ВИЧ, что создает потенциальную фабрику новых штаммов, от которой и страны глобального Севера не смогут защититься.

Но ясных данных о том, что с омикроном может быть связана очередная опасная волна пандемии, нет. «Нет данных, что это что-то уникально страшное, что омикрон и вправду монстр, — говорит Валерий Грдзелишвили. — Пока рано волноваться. Признаки катастрофы появятся, если мы увидим повышение смертности, риска тяжелого течения болезни или если будет показано, что дети начинают болеть тяжело».

Однако быть внимательными точно стоит. «Мы знаем, что он очень другой, из этого следует, что иммунная защита от заражения, скорее всего, будет понижена даже по сравнению с нынешними вариантами, — говорит Максим Скулачев. — Надо посмотреть, какое течение болезни у вакцинированных, умеет ли он в значительном количестве случаев обходить их иммунитет. Самый гадкий вариант, если он умеет обходить иммунитет, выработанный против других штаммов, и тогда два варианта болезни будут распространяться параллельно. Но я все-таки в такой вариант не верю. Иммунитет против COVID-19 работает и против других коронавирусов, хуже, но работает, а другие коронавирусы имеют все же гораздо больше отличий, чем даже омикрон-штамм».

В сообщениях о свойствах омикрона из ЮАР есть и позитивная нотка: пока нет информации о том, что он повышает риск тяжелого течения болезни.

«Большинство случаев в ЮАР довольно мягкие, у врачей есть наблюдения, что симптомы немного другие, более гриппозные и мягче, однако выборка пока очень мала, чтобы судить определенно», — говорит заведующий лабораторией НИИ физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ Роман Зиновкин.

«Пока не доказано и то, что он мягче, — говорит Валерий Грдзелишвили. — Южноафриканская популяция намного моложе, поэтому, возможно от омикрона и не умирают, но что будет, когда он придет в Европу, — неясно. Главный вопрос (и это не очень сложный эксперимент), сможет ли омикрон размножаться в присутствии крови, взятой у людей с максимальной иммунной защитой, то есть у тех, кто и вакцинирован, и переболел, — говорит Валерий Грдзелишвили. — Если сможет, то у нас у всех проблемы, и тогда точно нужна будет новая вакцина от омикрона».

Стратегия человечества

Ведущие мировые производители вакцин уже объявили, что приступили к разработке вакцин, нацеленных именно на омикрон. Так, руководитель Центра им. Н. Ф. Гамалеи Александр Гинцбург заявил, что вариант «Спутника V» против этого штамма будет готов уже в начале следующего года. Аналогичным образом был подготовлены варианты вакцин против дельта-штамма, но перестройка всей мировой системы вакцинации была пока повсеместно признана преждевременной, поскольку имеющиеся вакцины, хоть и с меньшей эффективностью, все же работают и против дельты. Так, в хорошо вакцинированных странах последняя волна пандемии была сильной, но не такой катастрофической, как прошлая, и не вызвала перенапряжения системы здравоохранения. Но все будет зависеть от того, насколько хорошо новый штамм хорошо умеет обходить иммунитет. Пока в ряде стран, в том числе в России, основной стратегией считается периодическая ревакцинация при понимании того, что прививка далеко не со стопроцентной вероятностью препятствует передаче вируса и болезни. Это стратегия не предотвращения, а снижения интенсивности каждой следующей волны пандемии.

По поводу необходимости ревакцинации, впрочем, в научном сообществе нет единого мнения. «Ясных данных о том, что бустерная вакцинация необходима, пока нет, и в США она необязательна, — говорит Валерий Грдзелишвили. — Я думаю, что для тех, кто работает в зонах особого риска, например для медиков ковидных отделений в том случае, если уровень антител сильно упал, повторная вакцинация разумна. Я сам планирую вакцинироваться при приезде в России “Спутником Лайт” просто для того, чтобы иметь возможность перемещаться в разных странах».

Хорошей новостью последнего месяца стало появление первых сообщений о хорошо работающих лекарствах против ковида. До последнего времени врачи в своих протоколах лечения использовали разные антивирусные препараты, но доказанной эффективности в клинических испытаниях пока не было, а про некоторые из них точно известно, что они не работают. Например, в 2020 году японский препарат фавипиравир был в России включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, но сейчас уже имеются доказательства его полной неэффективности при COVID-19.

И вот недавно появились сообщения сразу о двух антивирусных препаратах с хорошими данными клинических испытаний. Первый — молнупиравир от компании Merck (разработан в Университете Эмори, США), а 4 ноября 2021 он был одобрен в Великобритании.

«В клинических испытаниях было доказано двукратное снижение риска тяжелого течения, если успеть принять его в начале болезни», — говорит Максим Скулачев.

Молнупиравир — аналог нуклеотида, «буквы» генетического кода. Поддельный нуклеотид встраивается в геном вируса и вызывает множественные мутации, предотвращающие нормальное размножение вируса. По способу действия это антивирусное средство широкого применения, чья эффективность не должна заметно отличаться не только для разных штаммов, но и для разных типов вирусов.

Пятого ноября компания Pfizer представила предварительные результаты испытаний нового антивирусного препарата паксловид. «Это, судя по первым сообщениям производителя, еще более перспективный препарат. По остроумию научной работы — в русле самых передовых идей, которые все знают, но почти ни у кого не получалось», — говорит Максим Скулачев.

Паксловид содержит два действующих вещества. Первое — новое по принципу работы, оно подавляет работу вирусного белка протеазы. Без протеазы вирус не сможет себя собрать, аналога этого белка в клетках человека нет. Действующее вещество было подобрано специально, чтобы подходило, как ключ к замку, к активному центру протеазы и блокировало его. Эта работа включала в себя и анализ структуры белка протеазы, и моделирование формы будущего лекарства, и экспериментальный подбор молекулы — работа на уровне самых современных биотехнологий.

Второе действующее вещество — один из препаратов против ВИЧ с техническим названием PF-07321332. ВИЧ-СПИД, кстати, редкая вирусная пандемия, которая была остановлена не вакцинацией (эффективную вакцину не удалось создать из-за свойств этого вируса, он умеет встраиваться в геном своей жертвы, в отличие от коронавируса и многих других), да и антивирусные препараты долго не работали, потому что вирус успевал мутировать и обходить атаку. Сейчас течение заболевания при заражении ВИЧ можно полностью контролировать и не давать разгуляться болезни благодаря остроумному решению: современные лекарства против ВИЧ состоят из трех разных антивирусных препаратов, а одновременно против трех атак вирус не может защититься. И в новом паксловиде тоже использован «коктейль» из двух действующих веществ.

Со стратегией борьбы с пандемией в мире что-то не так. В Африке есть недостаток и вакцин, и препаратов против ВИЧ, что создает потенциальную фабрику новых штаммов, от которой и страны глобального Севера не смогут защититься

Судя по сообщению производителя (для полного оптимизма следует подождать результатов независимого тестирования), они так уверены в успехе, что даже досрочно прекратили клинические испытания, и не потому, что что-то пошло не так, а потому, что результат превзошел ожидания. В группе плацебо тяжелое течение заболевания развивалось приблизительно в 7% случаев, а в группе получавших препарат в зависимости от срока приема процент ниже.

Этот препарат также нечувствителен к стратегии вируса на создание новых штаммов: по расшифровке вирусного генома сразу можно будет понять, есть ли шанс у вируса «убежать» от лекарства, — это возможно только в том случае, если изменения в геноме будут обнаружены в гене, который кодирует протеазу.

«Препарат в семь–десять раз снижает риски тяжелого течения болезни, и, если лекарство будет доступно, оно изменит отношение к ковиду», — говорит Роман Зиновкин.

Другие вирусологи не столь оптимистичны. Так, Валерий Грдзелишвили считает, что именно в случае коронавируса панацею создать очень сложно: «Мне кажется, что каждое новое противовирусное средство будет одним людям помогать, другим — нет. Проблема ковида в том, что это не просто вирусная инфекция, это вирусно-иммунологическая болезнь, проблема не только в вирусной болезни, но и в избыточной иммунной реакции самого организма, которая в большинстве случаев и виновата в наиболее тяжелых исходах».

Накапливаются сообщения об эффективности метода моноклональных антител для предотвращения тяжелого течения болезни. Этот метод состоит в выращивании в животных антител, точно нацеленных против конкретного вируса и измененных так, чтобы человеческий иммунитет их не отторгал. Введение таких антител в организм прямо направлено на увеличение иммунного ответа против вируса. В свое время такая терапия была прописана Дональду Трампу и хорошо сработала. «Недавние сообщения из Китая показывают, что удалось создать работающие моноклональные антитела против дельта-штамма». — говорит Роман Зиновкин. Однако этот метод непрост и дорог и пока используется в самых тяжелых случаях.

Первым высокоэффективным препаратом против тяжелого течения COVID-19, зарегистрированным в России, судя по всему, будет лейтрагин (бренд «Мир-19»), и это не антивирусное средство, а средство против избыточного иммунного ответа организма, цитокинового шторма. Один из создателей препарата директор Научного центра биомедицинских технологий ФМБА России Владислав Каркищенко заявил, что во время клинических испытаний на пациентах, находящихся в состоянии средней тяжести, ни один из них не попал в реанимацию.

Замдиректора Научного центра биомедицинских технологий ФМБА России Игорь Помыткин, один из ключевых разработчиков препарата, говорит, что регистрация препарата ожидается еще в этом году. Помыткин имеет репутацию хорошего ученого, а статья о доклинических испытаниях очень обнадеживает. «Лейтрагин работает против цитокинового шторма, но он бьет не по самим цитокиновым рецепторам, а по их “начальнику” — регулятору более высокого уровня, — рассказывает Максим Скулачев. — Интересно, что вещество — блокатор опиоидных рецепторов снижает экспрессию цитокиновых факторов, результаты на животных прямо фантастические, результаты клинических испытаний, насколько можно судить, тоже хорошие».

Эти прорывы показывают, что выигрышная стратегия борьбы с пандемией должна включать в себя не только готовность сделать новые варианты вакцин против новых штаммов, но и увеличение инвестиций в разработку и испытания антивирусных препаратов для применения в самом начале болезни и для разработки препаратов против цитокинового шторма при тяжелом его течении.